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【四川大学案例】采用微通道固定床反应器连续催化加氢合成顺式-2-1,3-二醇:一种(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考的重要中间体 2023-06-07

【四川大学案例】

连续流催化加氢合成顺式-2-1,3-二醇:一种(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考的重要中间体

【关联仪器-微通道固定床反应器MF200】

【摘要】

四川大学华西药学院陈芬儿院士课题组报道了一种使用连续流动工艺快速高效地合成顺式-2-氨基基-1,3-二醇的方法。起始原料为顺式-2-硝基-1,3-二醇骨架,在装有雷尼镍催化剂的微型固定床反应器中与氢气发生反应,最后以93%的分离收率得到了顺式-2-氨基-1,3-二醇产物。由于传质增强,连续流体系中的反应时间显著减少(从间歇式36小时到连续流仅用5分钟)。文章先后研究了催化剂和溶剂类型、反应温度、反应时间、压力和氢气流速的影响。该连续流工艺的最佳条件如下:以雷尼镍为催化剂,反应温度为25摄氏度,反应压力为10 bar,反应溶剂为含有3%冰醋酸的甲醇溶液,氢气流速为25 sccm,液体流速为0.6 mL/min。另外,文章研究了10-40℃温度范围内的反应动力学,测定了催化氢化反应的速率常数和活化能。该连续流工艺可实现百克级规模的对顺式-2-硝基-1,3-二醇的高效氢化,可以连续运行240 多个小时以上,总产率为73.6克/天。



【研究背景】

近年来,由于多重耐药菌的出现,临床上很难治疗相关的细菌感染。研究表明,胺醇类抗生素对多重耐药菌有一定的抑制作用[1]。胺醇类抗生素又称氯霉素抗生素,是一类广谱抗生素,主要包括(-)-氯霉素、(-)-阿奇霉素、(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考。在这些抗生素中,(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考具有抗菌谱广、抗菌活性高、副作用相对较低等卓越特性[2]。目前,氟苯尼考的产量已达到约4000吨/年,并已广泛用于预防和治疗鸟类、鱼类和哺乳动物的细菌感染[3]。这两种抗生素具有相同的顺式-2-氨基-1,3-二醇骨架。因此,越来越多的研究关注在关键手性中间体的合成上:即带有连位立体中心的顺式-2-硝基-1,3-二醇部分。图 1 总结了以往报道的顺式-2-氨基-1,3-二醇的四种主要合成路线[4-7]。例如,作者所在的课题组在2011 年通过Sharpless不对称环氧化和钒催化的不对称环氧化反应,然后进行环氧化物开环和构型反转操作,分别得到叠氮化物2和 N-Bn保护的氨基醇3 [4,5]。接着,使用Pd/C作为催,通过脱苄基和还原叠氮基反应,将2转化为目标化合物1,收率为85%(图 1a)。另一种已开发的有效的路线,是同样使用 Pd/C 作为催化剂,与甲酸反应通过催化转移氢化由化合物3合成1,收率达到94%(图 1b)。然而,这两种方法中获取3的途径比较繁琐,制备周期长,从而增加了成本。2016年,作者课题组开发了Ru催化不对称转移氢化/动态动力学拆分策略,生成了具有两个相邻立构中心的化合物12,随后进行构型反转和酯还原步骤,得到N-Boc受保护的氨基醇4(图 1c)[6]。然后,用 TFA 对化合物4进行 Boc 基团脱保护,最后在温和条件下以92%的收率得到目标产物1。尽管该策略避免了使用昂贵的催化体系,但由于整体构建两个手性中心的对映选择性差,该过程被认为不适合进行大规模的工业生产,而且生产率也不理想。除化学方法外,Lin课题组报道了一种一锅法酶催化合成顺式-2-氨基-1,3-二醇(1)的工艺,收率76%,立体选择性高(96% de, > 99 % ee,图 1d)[7]。虽然这个过程的步骤很短;但底物浓度低,酶活性不稳定,同样限制了其工业应用。因此,需要采用绿色、高效和快速合成方法来简化形成顺式-2-氨基-1,3-二醇(1)的一般策略。连续流工艺是近十年发展起来的一项新技术,与传统的间歇式工艺相比,它具有许多优点,包括易于放大、质量高、反应速度快、更加环保,并且具有不需要纯化和简单后处理的连续过程[8-15]。在本研究中,作者开发了一种连续流催化氢化工艺来更安全地生产制备顺式-2-氨基-1,3-二醇1 ,该工艺更易于管理调控,并克服了现有工艺的缺陷。



图 1. 已报道的合成顺式-2-氨基-1,3-二醇(1)合成策略


硝基直接与氢气反应加氢被认为属于绿色化学过程[16]。脂肪族硝基的加氢反应在制药工业中合成关键中间体时非常重要。然而,由于反混严重、传质性能差,传统间歇反应器难以实现高选择性,导致反应时间长,并且对后续分离工艺的要求较高[17-19]。近年来,许多芳烃硝基还原反应均采用了连续流化学方法[20-24]。然而,在连续流动中脂肪族硝基的氢化少有报道,并且会受到低反应活性和对压力和温度的特殊要求的限制。在作者之前的工作中,采用Pd(OH)2/C作为催化剂,以顺式-2-硝基-1,3-二醇(7)为起始原料,成功完成了脂肪族硝基的连续流加氢反应,得到顺式-2-氨基-1,3-二醇 (1)的产率为91%,但生产效率仅为 5.0克/天(图 2)[25]。为了提高产率和降低生产成本,本文针对各种反应条件,如催化剂类型、溶剂组成, 反应温度, 反应时间, 液体流速, 压力和 氢气流速等进行了研究。结果发现,使用雷尼镍作为催化剂,在室温和低反应压力下即可得到目标产物syn-2-氨基-1,3-二醇(1)。最后,该连续流反应体系持续进行了超过10天的运行生产,总分离产量为93%,生产能力为73.6 克/天。


图 2. 连续流催化氢化顺式-2-硝基-1,3-二醇 (7)


本文的连续流系统包括微混合器、固定床反应器和气液分离器,如图3所示。反应原料顺式-2-硝基-1,3-二醇7溶于特定溶剂中,由 MPF0502C (Sanotac) 柱塞泵输送至微混合器(316 不锈钢,内径0.20 mm),在此将溶液预热至反应温度并与氢气混合。反应固定床中装填有雷尼镍(20-40 目)催化剂和用于分散的SiO2(25-50目),工作体积约为3.0 mL,其通过 2.0 mL 螺旋预热管(316 不锈钢,内径 0.16 mm)连接到微混合器。反应结束后,反应液进入液气分离器中(316不锈钢,150 mL体积),在其顶部使用背压调节器(BPR)用来控制反应压力,实验过程汇总采用氮气来帮助保持稳定的背压,从而便于调节氢气流速。固定床的内部体积是通过用甲醇充满固定床反应器,然后将甲醇泵出来的方法进行测量,流出反应器的甲醇体积就是内部体积。在特定时间可以从气液分离器底部收集样品用于离线分析。反应时间通过改变混合溶剂的流速而不是改变反应柱的体积来控制。同时,氢气的流速由气体流量计控制调节,反应温度使用连接到固定床装置的油浴系统控制。


图3. 连续流催化氢化工艺示意图


【设备工艺流程图】



【结果与讨论】

(1)催化剂对间歇反应的影响

首先,作者在间歇操作中研究了催化剂类型对转化率和分离收率的影响。使用五种常用的加氢催化剂,以甲醇为溶剂研究了顺式-2-氨基-1,3-二醇 (1)的合成,并在相同的反应时间(48 小时)后记录转化结果。结果如表1所示,雷尼镍催化的反应转化率较低,目标产物1的产率为64%(条目 1)。使用 5% Pt/C做催化剂对反应完全没有作用(条目 2)。以Pd/C为催化剂,原料2-硝基-1,3-二醇7被完全转化,然而,由于生成了硝基还原中间产物,产率一般(条目 3 和 4)[16b,21,23]。使用10% Pd(OH)2/C做催化剂,获得了最佳的催化活性和转化率,并且产物的最高产率为90%(条目 5)。这些结果与之前的研究结果相匹配,其中Pd/C的催化性能比雷尼镍更好[26]。虽然之前文献中已经报道使用雷尼镍作为催化剂用于硝基还原反应的的连续流工艺,但其工业应用受到高温、高压以及低转化率和产率的限制[27-29]。从经济角度考虑,雷尼镍和10% Pd(OH)2/C均采用较高的原料起始浓度再次进行反应对比(条目6和7)。结果发现,10% Pd(OH)2/C的分离收率急剧下降,从90%下降到78%,这不利于获得高生产率,雷尼镍变化较小。因此,本文进行了更多使用雷尼镍作为催化剂的实验进行进一步研究。


表1. 间歇式催化氢化7反应催化剂的催化活性对a


a 除非另有说明,所有反应是在25℃下用7(550.6 mg,2.0 mmol)和催化剂(110.1 mg,20%w/w)在甲醇(16.0 mL)中进行。b转化率通过LC-MS测定。c分离产率。d 7(1.0克,3.6毫摩尔)溶于甲醇(12.0毫升)


(2)溶剂对连续流反应的影响

基于上述讨论,作者建立了一个连续流微通道系统以便连续制备顺式-2-氨基-1,3-二醇(1)。如上述图 3 所示。反应使用顺式-2-硝基-1,3-二醇7 (10.0 g, 36.3 mmol) 为原料在微通道固定填充床(20.0 g Raney Ni、5.0 g SiO2 和3 mL反应体积)中进行的,反应温度为25℃,采用 MeOH 溶剂 (120.0 mL) ,氢气气体流量计控制气体流速为80 sccm。转化率和纯度则通过 LC-MS 分析确定。当在不同温度和液体流速下进行的反应原料均已完全转化时,产品纯度的结果如图4所示。

如图4所示,在温度低于15℃的条件下,随着液体流速从0.5降至0.25 mL/min,目标产物的纯度略有增加。然后,在15-40℃的温度范围内稳定地保持在大约90%。此外,不同液体流速之间的纯度差异随着温度从25℃升高到40℃而减小。例如,当温度为25℃时,随着液体流速从1.0降低到0.25 mL/min,纯度明显提高,而温度为40℃时,每个流速下产品的纯度相近。当温度高于40℃时,产品纯度下降。该结果是由在高温下增加反应时间引起的反应选择性降低引起的。在LC-MS光谱结果中,在50℃及MeOH溶剂系统中检测到的杂质增加。这一结果也验证了先前关于硝基氢化的研究结果[16b]。


图4. 甲醇溶剂中雷尼镍催化连续流氢化顺式-2-硝基-1,3-二醇7反应的纯度结果


接下来,作者在MeOH/AcOH (95/5, v/v) 溶剂体系中对顺式-2-硝基-1,3-二醇7进行雷尼镍催化氢化反应(表 2)。结果发现,在1.0 mL/min的液体流速(条目 1)条件下可以获得纯度91%的化合物1的成盐产品,在0.5 mL/min的液体流速(条目 2)条件下,纯度提高到了98%。与单纯的MeOH溶剂相比,MeOH/AcOH溶剂体系中质子转移运动速率的增加,获得产品的纯度显着提高。因此,本文随后在连续流体系中研究了甲醇中冰醋酸的体积含量的影响。在相同的液体流速下,当甲醇中冰醋酸的体积含量小于3%时(乙酸与反应物 7的摩尔比为1.7 当量;条目2-6),目标产物的纯度略有下降。同时还可注意到,在MeOH/AcOH 溶剂体系中,目标产物以化合物盐的形式得到,这并不影响后续的合成步骤。最终,由于溶液中乙酸的摩尔量不足(乙酸与反应物7的摩尔比为0.6当量,小于1.0当量),当含量为1%时获得了化合物1及盐的混合物。详见参考信息(SI)。


表2. 在甲醇/乙酸溶剂体系中进行连续流催化氢化结果

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, v/v) 溶剂中,温度25 °C, 压力40 bar , 氢气流速80 sccm;b 转化率和纯度由 LC–MS方法测定。


(3)液体流速对连续流反应的影响

根据上述结果,作者发现液体流速可以显着影响反应过程和产品纯度。因此,接下来本文研究了液体流速的影响,范围为0.4-2.0mL/min,同时,气体流速在40 bar背压下保持在80 sccm不变。反应原料的转化率和产品纯度的结果如表3所示,结果表明,当液体流速不超过1.25 mL/min时,原料可以完全转化。产品的纯度随着液体流速的降低而增加。如果流速不大于0.6 mL/min,反应柱中气体和液体之间有足够的接触机会,可以获得最佳纯度。考虑到实际的生产效率,本文选用的最合适的条件是0.6 mL/min。


表3. 连续流中液体流速的影响结果a

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, 97/3, v/v) 溶剂中,温度25 °C, 压力40 bar , 氢气流速80 sccm;b 转化率和纯度由 LC–MS方法测定。


(4)压力对连续流反应的影响

接下来,本文在固定床反应器中继续研究了压力对反应纯度的影响。反应条件及结果见表4。如表4所示,当反应压力在2~10bar范围时,连续流催化氢化产品的纯度逐渐升高。当压力高于10bar时,产物的纯度稳定在98%。因此,本文设置反应压力10 bar作为优化后的反应条件。


表 4. 在2-35 bar范围内,不同压力条件下生成顺式-2-氨基-1,3-二醇成盐产品的纯度结果ra

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, v/v) 溶剂中,温度25 °C, 液体流速0.6 mL/min,氢气流速80 sccm;b 转化率和纯度由 LC–MS方法测定。


(5)氢气流速对连续流反应的影响

在连续流加氢过程中,氢气的流速可能会影响停留时间和气液传质效果,从而影响反应的转化率和选择性。如表5所示,氢气流速较低(10-25 sccm)会将导致产品纯度降低。例如,当氢气流速从25变为10 sccm 时,产品纯度会从98%下降到90%。而如果流速超过25 sccm,产品的纯度则可以保持稳定在98%。根据化学反应中计量平衡,起始原料7可以在不小于12sccm的氢气流速下完全转化为目标产物1的成盐产品。在高于10 sccm 的氢气流速下,反应物都可以完全转化,而在10 sccm 流速时,产品纯度较低 (90%)。此结果可能是由于此时连续流体系中氢气不足所致。最终,氢气的流速确定为25 sccm,以确保原料完全转化,得到较好的产品纯度。


表 5. 氢气流速对产品纯度的影响a

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, v/v) 溶剂中,温度25 °C, 液体流速0.6 mL/min,氢气流速80 sccm;b 转化率和纯度由 LC–MS方法测定。


(6)反应动力学

顺式-2-硝基-1,3-二醇 (7) 在不同温度条件下随时间变化的转化率如图5所示, 5(a) 为间歇模式,图 5(b) 为连续流模式。反应温度均为25℃,在间歇反应反应时间为500分钟和连续流反应时间2.5分钟时,都可以实现原料大约95%的转化率。其中,最高转化率在间歇模式中运行20小时后实现,但在连续流中只需要5分钟。这表明,由于良好的混合性能和传质增强效果,连续流系统可以明显提高反应速率。在图 5(b) 中,当温度从10℃增加到40℃时,反应速率明显加快。然而,尽管顺式-2-硝基-1,3-二醇7的转化率在40℃时反应速率最快,但是25 ℃是连续流反应产生的产物纯度最高(见表6)。这一结果与之前关于甲醇溶剂体系中影响因素的讨论一致,即高温会导致化合物7在加氢过程中会产生更多杂质。在10℃时反应体系中存在硝基还原的许多中间体[16b,21,23],如亚硝基、羟胺和偶氮中间体,该条件下产生的杂质含量比25℃时高。此外,该结果表明,与间歇操作相比,可连续流工艺以显著抑制流动中的副反应发生,从而从根本上提高产率和纯度。


图 5. (a) 25 ℃条件下间歇反应中7的转化率随时间变化结果


图5.(b) 10,25和40 ℃条件下连续流反应中7的转化率随时间变化结果


表6. 不同温度下雷尼镍催化氢化间歇式和连续流反应结果



(7)百克规模的顺式-2-氨基-1,3-二醇盐的连续流合成

确定优化条件和反应动力学之后,作者在微通道固定床反应器中连续流合成了顺式-2-氨基-1,3-二醇成盐产品。该工艺连续运行了10天以上。原料顺式-2-硝基-1,3-二醇7完全转化,随着运行时间所需产物的纯度变化如图7所示。结果显示,在240小时内纯度稳地在98%,然后在250小时时略微下降到 96%。运行250小时后,顺式-2-氨基-1,3-二醇盐的纯度为93-95%,这可能是由于雷尼镍催化剂的催化效率降低所致。最终,作者成功分离出约740 g顺式-2-氨基-1,3-二醇成盐产品,而且该工艺只需进行并联流程即可实现公斤级生产。

最终,对连续流系统中合成顺式-2-氨基-1,3-二醇1盐的产率进行计算,并与相同条件下的间歇操作进行了比较。对比结果见表8。首先,顺式-2-硝基-1,3-二醇7的加氢反应可以在室温下以间歇式和流动式两种方式进行,其中连续操作更加经济且适合可持续生产。其次,反应压力从间歇式40 bar降低到10 bar,可以确保工业生产环境更加安全。同时反应时间也从 36小时显著减少到5分钟,这是因为连续流中的反应速率明显提高,提高了反应效率。最后,连续流系统中产品的分离产率为93%,比间歇模式高17%。催化剂的用量在连续流中比在间歇式工艺中减少了近7倍,使每克催化剂的生产量增加到了3.7克/天(即空间产率为73.6克/天)。间歇工艺的生产效率为每克催化剂2.8克/天,另外需要繁琐的分离纯化步骤。因此,顺式-2-氨基-1,3-二醇1盐的连续流合成是一种首创的快速有效的工艺方法。


图 7. 百克级连续流催化氢化顺式-2-硝基-1,3-二醇纯度结果


图 8. 间歇式和连续流生产顺式-2-氨基-1,3-二醇1产品生产力对比


【结论】

●  在这项研究中,微通道连续流体系成功应用于实验室规模的顺式-2-硝基-1,3-二醇的催化加氢反应。起始原料顺式-2-硝基-1,3-二醇7在填充有雷尼镍催化剂的微通道固定床反应器中与氢气反应,最终以93%的分离产率得到顺式-2-氨基-1,3-二醇成盐产品。

●  连续流反应系统中的反应速率显着提高,从间歇式反应的数天减少到连续流反应数分钟。副反应得到显著抑制,连续流工艺的目标产物1的纯度达到98%。

●  在甲醇/乙酸溶剂中研究了反应时间、温度、压力和氢气流速对产品纯度的影响。最佳条件包括反应温度25 ℃、反应压力10 bar、使用3%冰醋酸的甲醇溶液作为反应溶剂,液体流速0.6 mL/min,氢气流速25 sccm,反应时间为5分钟。反应动力学研究认为该反应为伪一级反应。通过测定反应速率常数,得到的活化能为46.23 kJ/mol。

●  该连续流系统可以连续运行10天以上,目标产品的分离收率高达93%,生产效率为73.6克/天。与间歇式操作相比,这种对脂肪族硝基催化氢化的连续流系统以更短的反应时间、更稳定的生产效率和更安全的操作提供了有价值且独特的信息。


【原文地址】

Yingqi Xia, Baijun Ye, Minjie Liu, Meifen Jiang, and Fener Chen Organic Process Research & Development Article ASAP DOI: 10.1021/acs.oprd.2c00100 (https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00100)


【太阳集团tyc5997简介】

太阳集团tyc5997成立于 2006 年,作为深圳市高新技术企业、国家高新技术企业和深圳市高新技术产业协会会员单位,2015 年公司通过了 ISO 9001 认证,具有 Ezone 自主品牌。太阳集团tyc5997注重自有知识产品的申请和保护,已取得了多项实用新型专利及发明专利。开发了MF200微通道固定床反应器、PER-10连续流光电催化反应器、连续多级震荡搅拌反应器等装置并在市场上得到良好的反馈,用户遍布高校研究院和药企、精细化工企业。


作为荷兰Chemtrix微通道反应器(适合液液气液快速反应),英国AM连续多级搅拌反应器(适合气液固多相慢反应),瑞典SpinChem旋转床反应器(酶催化,固定化酶,催化剂需要回收的反应),澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器(适合催化剂固定的连续流反应),比利时Creaflow光催化反应器(气液固光催化反应),英国C-Tech电化学连续反应器,英国Nitech连续结晶器,德国CINC连续萃取分离器,英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商,深圳市太阳集团tyc5997有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。


公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室,致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用,合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作,促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。


公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心(以下简称“工业化技术中心”),旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心,以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。


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