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【复旦大学Engineering案例】维生素B1的八步连续流动全合成 2023-09-18

《摘要》

维生素B1广泛应用于医疗保健和食品行业,它可以作为一种抗利尿和抗氧化剂,还可用于维持神经传导、心脏和胃肠道的正常功能。本研究报道了由市售的2-氰基乙酰胺为原料八步连续流动合成维生素B1的集成化工艺。所提出的连续流技术基于化学、工程和设备设计的进步,与批量生产模式相比,其性能和安全性大大提高。通过使用各种微通道反应器、混合器、分离器和连续过滤器等连续设备,对批量生产工艺的难点和挑战进行了精确的研究和控制,包括混合、堵塞、溶剂切换、放热反应和副反应的控制等。最终,以47.7%的分离收率得到高纯度的维生素B1产品,整个流程的总停留时间约为3.5小时。


《研究背景》

维生素B1(1,图1)在支链氨基酸和碳水化合物的代谢中起着重要作用,可以改善葡萄糖代谢。通常,维生素B1用于治疗硫胺素缺乏症并预防其相关疾病,包括脚气病、Korsakoff综合征和精神类疾病[1-3]。同时,它也被广泛用作饲料行业的补充剂,并作为抗氧化剂广泛用于化妆品和医疗保健行业[4]。全球的硫胺素(维生素B1)市场预计为8.547亿美元,在2023年至2035年的预测期内以5%至6.8%的复合年增长率增长[5,6]。市场的增长可归因于对维生素B1添加剂的需求不断增加。华中制药、兄弟企业、帝斯曼和浙江天信占据了维生素B1市场的大部分份额[6]

图 1. 维生素B1(1)的化学结构


自从1932年Windaus从酵母中分离出维生素B1(1)以来,在过去的80年里,发展出了众多不同的合成策略[7-12]。Matsukawa及其同事于1951年使用Grewe二胺5作为关键构建块合成1,该工业方法已经获得专利并一直应用至今。如图2所示,二胺化合物2与氯酮6和二硫化碳反应,得到硫代氨基甲酸酯7,进而得到硫代硫胺素8,然后被氧化为化合物1[13]。20世纪50年代之后,人们做出了大量努力来改进维生素B1的制造方法[7,14-17]。通常,制备化合物5的起始原料是丙烯腈和丙二腈。然而,用丙二腈生产化合物5导致成本过高,而以更经济的丙烯腈为起始原料的合成策略都很繁琐,这也导致最终产品中的副产物的形成几率增加 [7]。最近,有专家研究了一种从2-氰基乙酰胺(2)制备5的简短高效的合成途径[18]。然而,多步骤合成的操作复杂性和间歇式批量生产的模式需要进一步得到优化。最近,集成式连续流制造的发展在制药和精细化工行业受到广泛关注,可以实现更高效、更低成本、更灵活的生产[19-23]。例如,Jamison等人[24]描述了在集成式连续流动平台中实现了一种3分钟合成和纯化布洛芬的工艺。Kobayahsi等人[25]也证实了(R)-和(S)-罗利普兰的多步连续流动高效合成。此外,Cole等人[26]通过进行8个连续单元操作,开发了一个千克规模的前沙替布一水合物连续合成系统。作者之前也研究了多连续流动过程中,中间体化合物5和6的合成[27,28],实现了反应过程的简单化和反应时间的巨幅下降(从几天到几分钟),改进了操作方式,同时显著提高了混合和反应效率。因此,作者参考文献中集成式连续流相关技术,计划在连续流过程中实现从起始材料到维生素B1终产品的全连续合成工艺[29-33]。因此,在本研究中使用多种设备开发了一种维生素B1(1)的8步连续流动合成技术。可以通过组合一系列连续流装置(如微通道反应器、在线混合器和分离器)以及介于两者之间的缓冲容器进行处理而连续获得最终产品维生素B1

合成路线如图2所示。该连续工艺以较温和的反应条件抑制了副反应,减少了整体反应和操作时间,并以较高的生产效率获得了优越的产品质量。

图 2. 8步连续流全合成维生素B1工艺路线


《实验设备》

连续流系统包括市售的进料设备、连续流反应器、过程控制单元等。主要连续流反应器:不锈钢固定床反应器(内径1 cm,长度20 cm,MF200,深圳太阳集团tyc5997有限公司),Coflore连续振荡反应器(ACR-P200,英国AM Tech),连续多级搅拌反应器(DM7,英国Autichem)。


《实验过程与结果》

首先将起始材料2-氰基乙酰胺(2)(4.5M,1.0当量)和有机碱(吡啶,0.1当量)溶解在二甲基甲酰胺(DMF,2.0当量)中,然后与POCl3在0℃下通过T型混合器混合后进入PTFE盘管反应器I中(图3),然后混合流体在温度25℃、总停留时间为5分钟、背压为2.5 bar的条件下流入PTFE盘管反应器II,进行Vilsmeier反应生成化合物3,转化率为96%。进一步优化实验后,结果显示,在相同温度下降低流速,延长了反应时间,2-氰基乙酰胺可以完全转化为3,停留时间为10-15分钟(表1)。优化后的工艺中,通过连接另一个T型混合器加入饱和的碳酸氢钠溶液,进行连续中和,然后通过在线液-液膜分离器进行DCE连续萃取,最终以94%的分离产率和98%的纯度获得了所需的产物3。

图3. 连续流合成化合物 3



接下来,继续研究连续流环化反应过程,在Autichem连续流反应器DART-DM(工作体积10mL)中将化合物3转化为2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(4),如图4所示。在连续流工艺中需要仔细控制反应条件,如流速和温度,以预防通道堵塞问题。当作者进行初步连续流环化反应时,将化合物3的二氯乙烷溶液(0.95M,1.0当量)和由盐酸乙脒和甲醇钠制备的乙脒甲醇溶液(3.3M,1.2当量)在75℃下以5-7分钟的停留时间流动到流动反应器中,结果在30分钟内出现了堵塞现象(表2,条目1-2)。这很可能是由于溶剂在高温下蒸发造成的,因为在该连续流体系中没有连接背压阀,导致反应器内固体比例升高,从而降低了反应混合物的流动性。接着,将反应温度降低到65-70℃进行了进一步的研究,反应结果得到了改善(条目3-5)。当环化反应在70℃下进行时,原料几乎完全转化,停留时间为5分钟。将反应浆料过滤并干燥后,得到所需产物4的分离产率为91.2%,纯度99.2%(条目6)。

图 4. 连续流合成2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶 4



随后,将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(化合物4,0.075 M)和25%的氨水的甲醇混合溶液泵送到填充床反应器(20×100 mm2;填充改性雷尼镍催化剂)中,并在100℃下用氢气进行还原,在16 bar背压条件下,停留为2分钟(图5)。作者发现,在连续流中进行氢化反应,可以灵活控制不同的反应参数,例如液体和气体流速以及反应压力(表3)。结果表明,当液体流速低于2 mL/min并且气体流速大于等于40 sccm时,可得到完全转换的目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶5。

图5. 连续流合成化合物5



在成功建立了合成化合物5的可靠连续流方案后,随后进行了连续流氯化和脱羧/酰化步骤,从而获得3-氯-4-氧代乙酸戊酯(6)侧链,如先前发表过的研究[28]所示,在耐腐蚀的SiC连续流反应器中,用氯气对乙酰丁内酯进行氯化,然后将粗产物与乙酸溶液在交叉混合器中混合,并在盘管反应器中进行反应得到高质量的所需产物6。

得到嘧啶环产物5的甲醇溶液和侧链6后,继续开发连续流动工艺来合成化合物7。如图6所示,将反应物6甲醇,化合物5(0.29M)溶液和CS2溶液分别泵入到40 ℃的Autichem连续流反应器中。在停留时间为7分钟的反应条件下,发现5不完全转化为7(92%,表4,条目1)。进一步优化停留时间,发现当停留时间增加到15分钟时,转化率增加到98%(条目2-3)。然而,在运行4-5个停留时间后,反应温度升高到50℃时,就会发生堵塞(条目4-6)。这可能是因为反应产生的固体浓度高导致。通过将反应物5的浓度降低到初始浓度的80%,并将反应温度降至45℃,进行了进一步的研究,发现反应物5发生不完全转化(条目7-8)。接着,通过降低进料的流速来延长反应时间,但可能由于混合减弱,反应体系出现了堵塞问题(条目9-10)。最后,研究终于实现了5的完全转化,纯度为98%,分离产率为86%,反应时间为7分钟(条目11),该条件有利于7的稳定连续流合成。将化合物6和5的摩尔比增加后得到相同的结果(条目12)。此外,来自前一步氢化方案的NH4OH可以直接用于该连续流过程,不需要额外添加。



图6. 连续流合成化合物 7.



过滤后成功获得固体形式的化合物7后,将盐酸水溶液(1M)泵入75℃加热的反应容器中。结果发现7的水解反应在搅拌容器中10分钟后实现了完全转化,得到了澄清的溶液,该溶液在室温下被连续泵送到管式反应器中并用氢氧化钠溶液(20%w/w)进行连续中和,得到了浆料目标化合物8,化合物7完全转化,8的分离收率为92%,纯度为99%。

然后,我们继续进行合成1的最后两个反应步骤。将8(0.29 M)的悬浮水溶液泵入到Autichem流动反应器中,在25℃下合成了化合为物9,停留时间为25分钟,通过LC-MS分析,产品9的分离收率为88%,纯度为98%。过滤后,产物在连续搅拌反应器中与盐酸的甲醇溶液(40%v/v)在65℃下反应25分钟。最终产物1以95%和99%纯度的分离产率获得,干燥后为灰白色固体。

图7. 连续流合成化合物 9


在成功的完成单步反应的实验优化之后,继续进行由市售氰乙酰胺为起始材料的八步连续流动全合成维生素B1(1)。在多步连续流过程中,每个反应步骤都使用如图8所示的在线取样方法进行检测分析。通过缓冲容器和阀门的灵活组合,简化了整个连续过程的启动和关闭切换装置,实现了连续流体系运行的不间断。在物料平衡计算的基础上,氰乙酰胺(2)在PTFE盘管反应器I和II中与DMF和吡啶进行连续流Vilsmeier反应。接着,使用NaOH溶液用来连续中和过程,并在膜液-液分离器中用DCE溶剂进行连续萃取。将有机溶液收集在缓冲容器I中,然后泵送该溶液进入Autichem连续流反应器I中与乙脒的甲醇溶液进行混合反应,从而获得浆料形式的化合物4。随后,使用连续流动过滤容器I进行溶剂切换和稀释。接下来,使用填充有改性雷尼镍催化剂的固定床反应器对化合物4进行连续氢化反应。产生的反应混合物使用气液分离器分离,并将液体收集在缓冲罐II中。侧链3-氯-4-氧代戊酯乙酸酯(6)由氯代乙酰丁内酯通过连续流策略制备。然后,6的粗产物在Autichem反应器II中与来自缓冲罐II的粗产品5和CS2的甲醇溶液直接反应。随后,使用由过滤反应设备II和连续盘管反应器IV组成的多步连续平台来生产化合物8的悬浮浆料。将该混合液转移到Autichem反应器III中并用H2O2进行连续氧化反应,并对所生成化合物9的浆液进行过滤,然后使用过滤反应设备III与HCl的甲醇溶液反应,以实施以下一步的置换反应。最终,通过8个步骤获得目标产物1。经过批量过滤和干燥后,总分离产率为47.7%,纯度为98%。整个连续流合成的操作停留时间约为3.5小时,生产率约为127g/d。

图 8. 八步连续流全合成维生素B1(1)

结论

1.本研究建立了一种由2-氰基乙酰胺作为起始原料合成维生素B1的集成式8步连续流动全合成工艺,总收率为47.7%,总停留时间约为3.5个小时。

2.连续流动技术的主要优势是操作灵活、高效,反应时间短(从几天缩短到几小时),与传统的间歇式合成相比,操作简单(中间处理操作更少),安全性高,在工业制造中具有优越的发展潜力。

3.这个八步连续流动技术方案涵盖了绿色化学的至少六个关键原则。作者目前正在进一步研究用于千克级工业应用的整个连续流动过程优化工艺。

4.在进行连续生产的同时,计划使用一系列过程分析与检测技术手段(如在线LC、GC或FTIR),以便进行实时监控和结果分析。



《原文》

Engineering,https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.01.016


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作为荷兰Chemtrix微通道反应器(适合液液气液快速反应),英国AM连续多级搅拌反应器(适合气液固多相慢反应),瑞典SpinChem旋转床反应器(酶催化,固定化酶,催化剂需要回收的反应),澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器(适合催化剂固定的连续流反应),比利时Creaflow光催化反应器(气液固光催化反应),英国C-Tech电化学连续反应器,英国Nitech连续结晶器,德国CINC连续萃取分离器,英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商,深圳市太阳集团tyc5997有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

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